Metabolik Cerrahi Metabolik Sendromu Nasıl Çözüyor?

Metabolik Cerrahi Nedir, Nasıl Etkili Olur?

Nöral (Sinirsel) Yollar

Metabolik cerrahi nasıl etkili olur hiç düşündünüz mü? Beynimiz obezitenin oluşumunu belirleyen merkez konumundadır. Metabolik cerrahinin etkilerini anlamak için öncelikle ilgili sinir ağlarını ve beyinle vücudun geri kalanı arasındaki haberleşmeyi anlamak zorundayız.

Orta beyin, özellikle de hipotalamus (bu kelimeyi unutmayın, çok önemli :)) tüm girdi ve çıktıların birleştiği merkezdir. Yeme davranışı ve enerji metabolizmasını düzenler. Homeostatik loop denen dengeyi sağlar. Kafa karıştırmayalım, ama anoreksijenik etki denen, yemeden uzaklaştıran hormonlar ve orexijenik yani yemeye iten hormonlar vb hep buradan kaynaklanır. Ghrelin gibi barsak hormonları buradaki sinir hücrelerini uyararak açlık hissini arttırır, yemeye yönlendirir ve enerji tüketimini azaltırlar.

Aynı şekilde insülin ve leptin ise ters yönde etki gösterir. Incretin veya GLP-1 denen hormon ise glukoz metabolizması ve kilo düzenlemesinde görev alır. GLP-1 beyin-barsak iletişiminde önemlidir. Hem hipotalamus, hem de barsağın son kısımlarında bulunur. Bütün bu karmaşık sistem vücudun kilo kontrol mekanizmasını oluşturur. Yanısıra beynin diğer bölgeleri egzersiz, stress, ışığı maruz kalma (sirkadyen ritm), ilaçların etkileri ve homeostatik loopu etkileyebilecek diğer faktörleri düzenleyen merkezler içerir. Sıkıldınız mı? Sıkılmayın, bütün bunlar kilo verme ve kilomuzu korumanın neden bu kadar zor olduğunun en basit bilimsel açıklaması.

Kilomuzu Korumak Neden Bu Kadar Zor?

Bütün bu sinirsel ağ, vücut ağırlığını korumak üzere evrimleşmiştir. Beyin kaynaklı proteinlerdeki önemli genetik değişimler yeme ve doyma davranışını etkileyebilir. Gıda ödül mekanizmaları enerji ihtiyacı için besin alma davranışını ezip geçebilir. Ödül mekanizmaları yeme kültürü, stress, çocukluk ve ergenlikte karşılaşılan faktörler ve yeme tercihleri gibi bir çok nedene bağlı değişebilir. Zamanla barsak mikrobiyotasının değişiminden yemeye karşı beyin-barsak yanıtına kadar bir sürü değişkeni etkileyebilir. Zevk almaya dönük sinyaller limbik sistemden kaynaklanır ve yeme davranışını etkileyecek şekilde orta beyni kontrol altına alabilir.

Obezite Ameliyatı Neyi Başarıyor?

Vücut ağırlığının korunması teorisi farelerde yapılan bir deneyden elde edilen kanıtlara dayanmaktadır. Öncesinde yüksek yağlı gıdalarla kilo aldırılan, sonra bir grubuna bypass ameliyatı yapılan, bir grubuna ise düşük kalorili diyet verilen fareler bol kalorili gıdalarla beslenmiştir. Ameliyat olmamış fareler baştaki kalori kısıtlaması dönemindekinin üstündeki kilolara kısa sürede çıkmıştır. Oysa bypasslı farelerde yağsız vücut ağırlığı korunmuştur. Aşırı besleme deneylerinde diğer hayvanlar her öğünde giderek artan miktarda gıda alırken, bypasslı olanlar daha yavaş yemiş ve daha sık öğünler tüketmişlerdir. Ameliyattan 20 hafta sonra bile bu fareler hala her öğünde % 35 daha az gıda tüketmektedir, fakat total kalori alımı benzerdir. Aynı bulgular tüp mide ameliyatından sonra da yinelenmiştir.

Ayrıca çalışmalar gebe kalan veya gıda kısıtlaması uygulanan bireylerin, ameliyattan sonra yeni metabolik taleplerine göre gıda alımını arttırabildiğini göstermiştir. Bu bireyler ameliyattan sonra daha az açlık hissettiklerini bildirmiştir. Açlık diyetlerdeki istemli gıda kısıtlamasında kilo geri alımının en önemli nedenidir. İştahı düzenleyen barsak hormonları ameliyatla veya kalori kısıtlaması ile kilo veren bireylerde farklı işlemektedir.

Bir başka çalışmada Roux-en-Y gastrik bypass ameliyatından 18 gün önce, 6 ve 24 ay sonra istirahat metabolik hızı ve günlük enerji tüketimi incelenmiştir. Metabolik verrahinin kilo kaybıyla ilişkili (kronik) ve kilodan bağımsız (akut) etkileri olduğu gösterilmiştir. Bu etkiler birbirini destekler niteliktedir.

Metabolik Cerrahi Neyi Başarır?

Metabolik bariatrik cerrahinin en temel etkisi yeni ve düşük bir vücut ağırlığı set değeri belirlemesi olarak açıklanabilir. Bu yeniden programlama gerek hayvan deneylerinde, gerekse insanlardaki klinik çalışmalarda fazla veya düşük kalorili beslenme periodlarının ardından defalarca kanıtlanmıştır. Ek olarak, gerek kemirgenler, gerekse insanlar ameliyata rağmen, örneğin gebelik gibi durumlarda gıda alımını arttırabilmektedir.

Aynı cerrahi yönteme yanıt kişiler arasında değişken olabilir ve genetik, epigenetik, çevresel ve sosyal faktörler tarafından etkilenebilir. Bu değişkenlik aslında kısıtlayıcı etki konseptinin en kuvvetli eleştiri kaynağıdır.

Hormonlar ve Barsak-Beyin Sinyalizasyonu

Roux-en-Y gastrik bypass ve sleeve gastrektomi ameliyatlarından sonra yağ dokusundan (leptin) ve barsaktan (ghrelin ve GLP-1) kaynaklanan hormonlarda ciddi değişimler olduğu saptanmıştır. Yağ dokusundan kaynaklanan bir hormon olan Leptinin keşfi, kilo kontrolü konusunda vücut-beden haberleşmesinin önemli bir bulgusudur. Leptin vücut ağırlığının geri bildirimi ve düzenlenmesinde önemli rol oynar. İnsanların Leptin düzenlemesine rağmen obeziteye yenik düşmesi, ayrıca leptin direnci kavramı ve düzenleyici döngünün kırılmasının insanları fazla kilodan korumada yetersizliğe yol açması son zamanlarda obeziteyi anlama tarzımızı etkileyen yeni bilgilerdir.

Metabolik cerrahi yöntemleri yağ dokusunda bir azalmaya ve dolayısıyla leptin düzeyinde azalmaya neden olurlar. Leptin sinyalizasyonu cerrahinin kilo verdirici etkisinde gereklidir ama yeterli değildir. Bir başka molekül de etkili olabilir. Konu yine karışmaya meyilli, ama kısaca MC4R adı verilen fibroblast büyüme faktörü vb gibi bir çok değişik molekülün etkili olabileceğini söyleyip ilerleyelim 🙂

Barsaklar da obezitede önemli bir rol oynarlar. Barsaklar açlık durumunda glukoz üretiminin dörtte birinden sorumludur. Ameliyatla sindirim sistemi anatomisi değiştirildiğinde bu süreçler de değişir ve kan şekeri dengelemesinde iyileşmeler sağlanır.

Mikrobiyota-Konak Etkileşimi ve Sinyalizasyonu

İnsan barsağı yaklaşık 100 trilyon bakteri, virus ve mantar içerir. Mikrobiyom ya da mikrobiyota adı verilen bu faydalı sakinlarin, tüm sağlık üzerinde etkileri olan, gıdalar ve beyin bağlantısını sağlayan ana düzenleyiciler olduğu uzun süredir bilinmektedir. Diyette yağ ve şeker oranlarının değişmesi mikrobiyota üzerinde bazı türlerin lehine veya aleyhine etki yaratabilir. Obez bireylerde bakteriyel içeriklerin barsak duvarından geçerek inflamatuar süreçleri başlattığını ve hatta alkole bağlı olmayan karaciğer yağlanmasını, fibrozisi ve Tip 2 Diyabeti  tetiklediğini biliyoruz. Bypass ameliyatlarından sonra barsak florası normal kilolu insanlarda görüldüğü gibi Firmicutes türlerinin artışı şeklinde değişmektedir. Bu değişim neredeyse ilk bir haftada başlar ve kalıcıdır. Ameliyat öncesi diyet denemeleri veya ameliyattan sonraki diyet türleri cerrahinin sonuçları üzerinde olumlu ya da olumsuz etkide bulunabilir. Bu da, ameliyattan sonra alacağınız ya da alamadığınız bariatrik diyetisyen desteğinin önemini göstermektedir. Güncel bulgular mikrobiyota üzerindeki manipulasyonun cerrahi komplikasyonlar üzerinde bile ciddi etkisi olabileceğini göstermektedir.

Sonuç olarak, anatomideki değişiklikler mide asidi üretimini ve midenin emilim yüzeyi miktarını etkiler. Her iki değişiklik de barsak mikrobiyotasını değiştirir. Hastanın ilaç emilimi de değişebilir. Cerrahi prosedürlerin yol açtığı anatomik değişimler mikrobesin emilimini de değiştirebilir.

Safra Asidleri ve Enerji

Safra asidleri özellikle tokluk fizyolojisinde, yeme davranışında ve enerji tüketiminde etkilidir. Dolaşımdaki safra asidleri düzeyi yemekten sonra üç katına çıkabilir. Safra asidleri FX reseptörleri aracılığıyla yemenin termal etkisini etkiler ve kas ve kahverengi yağ dokusunda enerji tüketimini arttırır. Zayıf bireylerle kıyaslandığında obez bireylerde tokluk glisine doymuş safra asidi düzeyleri düşüktür. Oysa bypass ameliyatlarından sonra bu değerler neredeyse eşitlenmektedir. Bypass ameliyatının etkisi ameliyatyan hemen sonra başlamaktadır ve mikrobiyotadaki değişiklik safra asidi bileşimini de etkilemektedir.

Barsak Sinyalizasyonu

İnsan barsağı semptatik ve parasempatik sinir sistemi tarafından idare edilir. Barsaklarda hem kimyasal, hem de gerginliği algılayan algaçlar vardır. “Barsak beyin” dediğimiz olgu, milyonlarda yılda evrimleşmiş ve beyne ileri derecede sofistike geribildirim gönderen bir sistemdir. Öğünler sırasında barsakların ileri bölümleri (hindgut) tüketilen gıdanın kompozisyonu ve kalitesi ile ilgili detaylı bilgi aktarır. Bu bölge leptin, amylin, CCK, GLP-1 ve PYY gibi bir çok hormonal sinyal üretir ve bunlar ne zaman yemenin kesilmesi gerektiğini beyne bildirir.

Barsak ve beyin arasındaki sinirsel sistemin anahtar oyuncusu ise vagus siniridir. Farelerde hepatik dalının iptal edilmesi etkili olmazken, celiac dalının iptali Roux-en-Y etkilerini % 20 azaltmıştır. Bazı bypass tekniklerinde vagus siniri iptal edilmektedir. Tüp mide ameliyatında ise ön ve arka dalları korunmaktadır. Vagus dallarının iptal edilmesinin bazı komplikasyonlarla ilişkisi olabileceği ve tatlı algılayıcı reseptörlerde değişimlere yol açtığı düşünülmektedir. Sonuç olarak, bazı özel besinler vagus-beyin arasındaki inflamasyonu ve düzenleyici dengeleri etkileyebilir.

Metabolik cerrahi tıp tarihinde tedavinin etkinliğini kanıtlayan en etkili kanıtların sunulduğu alanlardan biridir. 12 yıllık bir çalışmada Tip 2 diyabeti olan hastaların % 52’sinde tam düzelme kanıtlanmıştır. Tıp tarihindeki diğer örnekler aspirinin ağrı kesici etkisi, digitalis grubunun kalp yetmezliğindeki etkisi ve metforminin orta çağdan beri bilinen Tip 2 diyabet tedavisindeki etkisidir.

Sonuç Olarak

Cerrahi tedavi obezite ve başta Tip 2 diyabet olmak üzere yandaş hastalıkların tedavisinde en başarılı tedavi yöntemidir. Metabolik cerrahinin başarısı bu ameliyatların güvenlik ve sonuçlarını iyileştirmek için çaba gösteren bir avuç cerrahın katkısı ile artmaktadır. Obezite basitçe alınan kalori-harcanan kalori dengesinin bir sonucu değildir. Nörohormonlardan mikrobiyotaya kadar bir çok kompleks faktörü içeren ve genetik olarak da yatkınlığın önemli olduğu bir düzenleme bozukluğudur. Metabolik cerrahi çalışmalarının sunduğu mekanik kısıtlama ve emilim bozukluğu paradigmasını aştıkça, daha etkili, kişiselleştirilebilir ve spesifik tedavi yöntemlerine ulaşabileceğiz.

Kaynaklar:

1. Ashrafian H, LeRoux CW, Darzi A, Athanasiou T. Effects of bariatric surgery on cardiovascular function. Circulation.2008:118(20):2091-2102.
2. Pories WJ, Swanson MS, MacDonald KG, et al. Who would have thought it? An operation proves to be the most effective therapy for adult-onset diabetes mellitus. Ann Surg. 1995;222(3):339-350.
3. Adams TD, Davidson LE, Litwin SE, et al. Weight and metabolic outcomes 12 years after gastric bypass. N Engl J Med.2017;377(12):1143-1155.
4. Sjostrom L. Review of the key results from the Swedish Obese Subjects (SOS) Trial—a prospective controlled intervention study of bariatric surgery. J Intern Med. 2013;273(3):219-234.
5. Ng N, Fleming T, Robinson M, et al. Global, regional, and national prevalence of overweight and obesity in children and adults during 1980–2013: A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet.2014;384(9945):766-781.
6. GBD 2013 Mortality and Causes of Death Collaborators. Global, regional and national age-sex specific all-cause and cause-specific mortality for 240 causes of death, 1990–2013: A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet. 2015;385(9963):117-171.
7. Pi-Sunyer FX. Obesity: Criteria and classification. Proc Nutr Soc. 2000;59(4):505-509.
8. Ravussin E, Bogardus C. Energy balance and weight regulation: Genetics versus environment. Br J Nutr. 2000;83(Suppl 1):S17-S20.
9. National Center for Health Statistics. National Health and Nutrition Examination Survey. Available at: www.cdc.gov/nchs/nhanes/index.htm. Accessed November 19, 2018.
10. Ozanne SE. Epigenetic signature of obesity. N Engl J Med. 2015;372(10):973-974.
11. Ejima K, Thomas DM, Allison DB. A mathematical model for predicting obesity transmission with both genetic and nongenetic heredity. Obesity (Silver Spring). 2018;26(5):927-933.
12. Fothergill E, Guo J, Howard L, et al. Persistent metabolic adaptation 6 years after “The Biggest Loser” competition. Obesity (Silver Spring). 2016:24(8):1612-1619.
13. Polidori D, Sanghvi A, Seeley RJ, Hall KD. How strongly does appetite counter weight loss? Quantification of the feedback control of human energy intake. Obesity (Silver Spring). 2016;24(11):2289-2295.

Devamı:

1. Knuth ND, Johannsen DL, Tamboli RA, et al. Metabolic adaptation following massive weight loss is related to the degree of energy imbalance and changes in circulating leptin. Obesity (Silver Spring). 2014;22(12):2563-2569.
2. Wolfe BM, Schoeller DA, McCrady-Spitzer SK, Thomas DM, Sorenson CE, Levine JA. Resting metabolic rate, total daily energy expenditure, and metabolic adaptation 6 months and 24 months after bariatric surgery. Obesity (Silver Spring).2018;26(5):862-868.
3. Shin AC, Zheng H, Berthoud HR. An expanded view of energy homeostasis: Neural integration of metabolic, cognitive and emotional drives to eat. Physiol Behav. 2009;97(5):572-580.
4. Hao Z, Mumphrey MB, Morrison DC, Munzberg H, Ye J, Berthoud HR. Does gastric bypass surgery change body weight set point? Int J Obes Suppl. 2016;6(Suppl 1):S37-S43.
5. Stefater MA, Perez-Tilve D, Chambers AP, et al. Sleeve gastrectomy induces loss of weight and fat mass in obese rates but does not affect leptin sensitivity. Gastroenterol. 2010;138(7):2426-2436.
6. Frikke-Schmidt H, Seeley RJ. Defending a new hypothesis of how bariatric surgery works. Obesity. 2016;24(3):555.

Dahası:

1. Clemmensen C, Muller TD, Woods SC, Berthoud HR, Seeley RJ, Tschop MH. Gut-brain cross-talk in metabolic control. Cell. 2017;168(5):758-774.
2. Courcoulas AP, King WC, Belle SH, et al. Seven-year weight trajectories and health outcomes in the Longitudinal Assessment of Bariatric Surgery (LABS) Study. JAMA Surg. 2018;153(5):427-434.
3. Korner J, Conroy R, Febres G, et al. Randomized double-blind placebo-controlled study of leptin administration after gastric bypass. Obesity (Silver Spring). 2013;21(5):951-956.
4. Zechner JF, Mirshahi UL, Satapati S, et al. Weight-independent effects of Roux-en-Y gastric bypass on glucose homeostasis via melanocortin-4 receptors in mice and humans. Gastroenterology. 2013;144(3):580-590.
5. Moore BS, Mirshahi UL, Yost EA, et al. Long-term weight-loss in gastric bypass patients carrying melanocortin 4 receptor variants. PLoS One. 2014;9(4):e93629.
6. Mithieux G, Gautier-Stein A. Intestinal glucose metabolism revisited. Diabetes Res Clin Pract. 2014;105(3):295-301.
7. Ley RE, Backhed F, Turnbaugh P, Lozupone CA, Knight RD, Gordon JI. Obesity alters gut microbial ecology. Proc Natl Acad Sci USA. 2005;102(31):11070-11075.
8. Sanz Y, Moya-Perez A. Microbiota, inflammation and obesity. Adv Exp Med Biol. 2014;817:291-317.
9. Liou AP, Paziuk M, Luevano JM, Machineni S, Turnbaugh PJ, Kaplan LM. Conserved shifts in the gut microbiota due to gastric bypass reduce host weight and adiposity. Sci Transl Med. 2013;5(178):178ra41.

Dahası:

1. Alverdy JC. Microbiome medicine: This changes everything. J Am Coll Surg. 2018;226(5):719-729.
2. Beasley DE, Kiltz AM, Lambert JE, Fierer N, Dunn RR. The evolution of stomach acidity and its relevance to the human microbiome. PLoS One. 2015;10(7):e0134116.
3. Martin KA, Lee CR, Farrell TM, Moll S. Oral anticoagulant use after bariatric surgery: A literature review and clinical guidance. Am J Med. 2017;130(5):517-524.
4. Via MA, Mechanick JI. Nutritional and micronutrient care of bariatric surgery patients: Current evidence update. Curr Obes Rep. 2017;6(3):286-296.
5. Watanabe M, Houten SM, Mataki C, et al. Bile acids induce energy expenditure by promoting intracellular thyroid hormone activation. Nature. 2006;439(7075):484-489.
6. Glicksman C, Pournaras DJ, Wright M, et al. Postprandial plasma bile acid responses in normal weight and obese subjects. Ann Clin Biochem. 2010;47(pt5):482-484.
7. Ahmad NN, Pfalzer A, Kaplan LM. Roux-en-Y gastric bypass normalizes the blunted postprandial bile acid excursion associated with obesity. Int J Obes (Lond). 2013;37(12):1553-1559.
8. Hao Z, Townsend RL, Mumphrey MB, Patterson LM, Ye J, Berthoud HR. Vagal innervation of intestine contributes to weight loss after Roux-en-Y gastric bypass surgery in rats. Obes Surg. 2014;24(12):2145-2151.
9. Van Wezenbeek MR, van Oudheusden TR, Smulders JF, Nienhuijs SW, Luyer MD. Transection versus preservation of the neurovascular bundle of the lesser omentum in primary Roux-en-Y gastric bypass surgery. Surg Obes Relat Dis.2016;12(2):283-289.
10. Pal A, Rhoads DB, Tavakkoli A. Foregut exclusion disrupts intestinal glucose sensing and alters portal nutrient and hormonal milieu. Diabetes. 2015;64(6):1941-1950.
11. Valdearcos M, Xu AW, Koliwad SK. Hypothalamic inflammation in the control of metabolic function. Annu Rev Physiol.2015;77:131-160.